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NameTAC3-Gen
SynonymeHypogonadotroper Hypogonadismus mit oder ohne Anosmie (HH10), Kallmann syndrom, OMIM #614839,
GruppeMolekulargenetik
MaterialEDTA-Blut
Messgenauigkeit Sensitivität für Nachweis pathogener Genvariante >98%
Präanalytik Aufklärung nach Gendiagnostik Gesetz erforderlich
Transport Raumtemperatur
Indikation Die isolierte GnRH Defizienz (IGD) wird typischerweise bei Jugendlichen mit ausbleibender oder inkompletter Pubertät unter Verwendung biochemischer Tests diagnostiziert, die ein niedriges Serumtestosteron oder Östradiol (Hypogonadismus) anzeigen. Bei normaler Hypophysenvorderlappen-anatomie und -funktion und in Abwesenheit von sekundären Ursachen von hypogonadotropem Hypogonadismus (HH), kann auf eine komplette oder partielle Abwesenheit der Stimualtion der GnRH-vermittelten Freisetzung oder Signalübermittlung auf die gonadotropen Hypophysenzellen geschlossen werden (IGD). Mutationen in TAC3 Gen sind für bis zu 2% der Fälle verantwortlich. Bisher sind mindestens 10 pathogene Varianten im TAC3 Gen in der medizinisch wissenschaftlichen Literatur beschrieben, die überwiegend zum Kallmann-Syndrom und zur IGD führen. Mutationen in mehr als 25 Genen machen etwa die Hälfte aller IGD aus. Die genetische Ursache für die verbleibenden Fälle von IGD ist unbekannt.
Abrechnung
GOÄ
Position
   Preis €
(1.0-fach)
   Anzahl   Faktor   Preis €
392052.4611.1560.33
392229.1541.15134.08
3926116.5741.15536.24
  Die Analyse ist nicht im Akkreditierungsumfang enthalten.
Beschreibung Funktion: Neurokinin B (kodiert von TAC3, OMIM *162330) ist ein Mitglied der Tachykinin-Superfamilie von Neuropeptiden, die Substanz P und Neurokinin A einschließt. Sein verwandter G-Protein-gekoppelter Rezeptor ist NK3R, der durch das TACR3 Gen kodiert wird. Die Primärstruktur des humanen Neurokinin B besteht aus 10 Aminosäuren (Dekapeptid), welches aus dem Prohormon Protachykinin prozessiert wird. Ein Segment aus fünf Exons im TAC3-Gen kodiert für den NKB-Vorläufer, bekannt als Präprotachykinin B. Dieses wird dann proteolytisch in das Propeptid Proneurokinin B gespalten. Eine zweite proteolytische Spaltung von Proneurokinin B erzeugt das Endprodukt Neurokinin B. Es ist an einer Vielzahl von wichtigen menschlichen Funktionen und Stoffwechselwegen beteiligt. Neurokinin B wird vor allem in Nervenzellen des Hypothalamus gebildet und ist an der Sekretion von Gonadotropin freisetzendem Hormon beteiligt. NKB, Kisspeptin und Dynorphin sind zusammen im Nucleus arcuatus (ARC), bekannt als KNDy-Subpopulation, zu finden. – Dieser Kern des Hypothalamus wird auch nucleus infundibularis genannt. Diese Subpopulation wird von einer großen Anzahl von Steroidhormonen angesprochen und wirkt so, dass sie ein Netzwerk bildet, das auf den GnRH-Pulsgenerator zurückgreift. Die Neurokinin B produzierenden Zellen liegen wiederum in der Nähe von Nervenzellen, die die Ausschüttung der Gonadotropine aus der Hypophyse während der Pubertät anstoßen. Darüber hinaus ist NKB bei Frauen mit der Schwangerschaft assoziiert. Die Reproduktionsfunktion hängt stark von den Spiegeln von Neurokinin B und dem G-Protein-gekoppelten Rezeptorliganden Kisspeptin ab. Hohe Konzentrationen des Neurokinin B Peptids werden für Präeklampsien während der Schwangerschaft verantwortlich gemacht.
Krankheit: In Patienten mit GnRH-Mangel (IGD) und daraus resultierendem hyopogonadotropem Hypogonadismus (HH) mit normalem Geruchssinn wurden bisher 10 inaktivierende Mutationen im TAC3 Gen gefunden. Es handelt sich dabei überwiegend um Missense-Mutationen, die zum Austausch einer Aminosäure führten. In einigen Fällen führten Mutationen zum fehlerhaften Spleißen oder zu einer Verschiebung des Leserasters. Hypo- oder Anosmie wurde als Begleiterscheinung bei diesen Patienten nicht beobachtet. Diese Mutationen im TAC3 Gen führen zu einer Unterbrechung des Neurokinin B Signalwegs. Die Mechanismen, durch die Mutationen im NKB-Signalweg GnRH-Mangel und HH verursachen, sind noch nicht klar. Die Vererbubg ist autosomal rezessiv. NKB wird jedoch in denselben Neuronen exprimiert, die Kisspeptin (KISS1 Gen) exprimieren. Inaktivierende Mutationen im KISS1 und im KISS1-Rezeptor führen ebenfalls zum IGD. Daten aus verschiedenen Studien zeigen, dass funktionell validierte seltene Sequenzvarianten innerhalb des Tachykinin-Signalwegs die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden (hpg) -Achse in der späten Embryonalen Entwicklung signifikant beeinflussen. Die Wirkung dieser gleichen Mutationen scheint jedoch mit der Zeit abzuschwächen, da ein signifikanter Anteil von Patienten, die Mutationen tragen, im Erwachsenenalter eine teilweise oder vollständige Umkehrung ihres Hypogonadotropismus zeigte.