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NameNGS Hypogonadotroper Hypogonadismus, Kallmann-Syndrom
SynonymeKallmann Syndrom, kongenitaler hypogonadotroper Hypogonadismus mit Hypo- oder Anosmie, Olfaktogenitales Syndrom
GruppeMolekulargenetik
MaterialEDTA-Blut
EDTA-Blut
Messgenauigkeit Sensitivitätsnachweis pathogener Varianten >98%
Präanalytik Aufklärung nach dem Gendiagnostikgesetz
Transport Normaltemperatur
Indikation Erniedrigte LH und FSH Werte, Verzögerung oder Ausbleiben der Pubertät, gestörte Geruchswahrnehmung, Lippen-/Gaumenspalten, Nierenagenesie
Abrechnung Preis auf Anfrage
Beschreibung Der isolierte Mangel an Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) (IGD) ist durch unangemessen niedrige Serumkonzentrationen der Gonadotropine LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon) in Gegenwart von niedrigen zirkulierenden Konzentrationen von Sexualsteroiden gekennzeichnet. Dieser hypogonadotrope Hypogonadismus führt zur Verzögerung oder zum Ausbleiben der Pubertät. 40% der betroffenen Patienten haben einen normalen Geruchssinn (Normosmie), während 60% eine gestörte Geruchswahrnehmung (Hyposmie oder Anosmie) aufweisen (Kallmann-Syndrom). Beim Kallmann-Syndrom ist der Geruchssinn entweder vermindert (Hyposmie) oder völlig abwesend (Anosmie). GnRH wird in Neuronen des Hypothalamus gebildet und das Pfortadersystem der Hypophyse abgegeben. Die GnRH Neuronen entwickeln sich sowohl aus der embryonalen nasalen Placode als auch aus der Neuralleiste. Die Vorläuferzellen aus der Neuralleiste wandern in das embryonale Nasalgewebe, vereinen sich mit den dort entstandenen Vorläuferzellen, um entlang olfaktorischer Axone in die Region des Hypothalamus im Gehirn zu wandern. An der Reifung und Migration von GnRH Neuronen und olfaktorischen Neuronen sind überlappende Regulationsmechanismen beteiligt, so dass es nicht verwunderlich ist, dass IGD mit Anosmie einhergehen kann. Viele Menschen mit dem Kallmann-Syndrom sind sich nicht bewusst, dass sie keine Gerüche erkennen können, bis die Beeinträchtigung durch Tests entdeckt wurde. Männer, die mit hypogonadotropem Hypogonadismus geboren werden, haben oft einen ungewöhnlich kleinen Penis (Mikropenis) und Hodenhochstand (Kryptorchismus). In der Pubertät entwickeln die meisten Betroffenen keine sekundären Geschlechtsmerkmale, wie das Wachstum der Gesichtsbehaarung und die Vertiefung der Stimme bei Männern, der Beginn der monatlichen Perioden (Menstruation) und der Brustentwicklung bei Frauen und der Wachstumsschub bei beiden Geschlechtern bleibt aus. Ohne Behandlung können die meisten betroffenen Männer und Frauen keine biologischen Kinder haben (unfruchtbar). Das Kallmann-Syndrom kann eine Vielzahl von zusätzlichen Anzeichen und Symptome hervorbringen. Dazu gehören das Versagen einer Niere (unilaterale Nierenagenesie), Abnormitäten von Knochen in den Fingern oder Zehen, eine Lippenspalte mit oder ohne Öffnung im Gaumen (Gaumenspalte), anormale Augenbewegungen, Hörverlust und Anomalien der Zahnentwicklung. Einige betroffene Personen haben eine Störung namens bimanuelle Synkinese, bei der die Bewegungen einer Hand von der anderen Hand gespiegelt werden. Dadurch kann es schwierig sein, Aufgaben zu erledigen, bei denen die Hände sich getrennt bewegen müssen, wie zum Beispiel das Spielen eines Musikinstruments.
Häufigkeit: Kallmann-Syndrom tritt häufiger bei Männern als bei Frauen, mit einer geschätzten Prävalenz von 1 zu 30.000 bei Männern und 1 zu 120.000 bei Frauen.
Genetische Veränderungen: Veränderungen in mehr als 20 Genen wurden mit dem Kallmann-Syndrom in Verbindung gebracht. Zu den häufigsten Ursachen der Erkrankung gehören Mutationen in den Genen KAL1 (OMIM 300836), FGFR1 (OMIM 136350), PROK2 (OMIM607002), PROKR2 (OMIM 607123), CHD7 (OMIM 608892), FGF8 (OMIM 600483), GNRH1 (OMIM 152760), GNRHR (OMIM 138850), KISS1 (OMIM 603286), KISS1R (OMIM 604161), TAC3 (OMIM162330) und TAC3R (OMIM 162332) Gen. In einigen Fällen haben betroffene Individuen pathogene Variationen in mehr als einem dieser Gene. Darüber hinaus haben Forscher Varianten in anderen Genen identifiziert, die zur Entwicklung und zu den Merkmalen des Kallmann-Syndroms beitragen können, aber wahrscheinlich nicht die Krankheit selbst verursachen. Die mit dem Kallmann-Syndrom assoziierten Gene spielen vor der Geburt eine Rolle in der Entwicklung bestimmter Bereiche des Gehirns. Obwohl einige ihrer spezifischen Funktionen unklar sind, scheinen diese Gene an der Bildung und Bewegung (Migration) einer Gruppe von Nervenzellen beteiligt zu sein, die darauf spezialisiert sind, den Geruchssinn (olfaktorische Neuronen) zu ermöglichen. Diese Nervenzellen entstehen in der sich entwickelnden Nase und migrieren dann zusammen zu einer Struktur in der Vorderseite des Gehirns, die Riechkolben genannt wird, die kritisch für die Wahrnehmung von Gerüchen ist. Studien deuten darauf hin, dass die mit dem Kallmann-Syndrom assoziierten Gene auch an der Migration von Neuronen beteiligt sind, die ein Hormon namens Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH) produzieren. Wie die olfaktorischen Neuronen wandern GnRH-produzierende Neuronen von der sich entwickelnden Nase zur Vorderseite des Gehirns. GnRH steuert die Produktion mehrerer Hormone, die die sexuelle Entwicklung vor der Geburt und während der Pubertät steuern. Diese Hormone sind wichtig für die normale Funktion der Eierstöcke bei Frauen und Hoden bei Männern. Studien deuten darauf hin, dass Mutationen in Genen, die mit dem Kallmann-Syndrom assoziiert sind, die Migration von Geruchsnervenzellen und GnRH-produzierenden Nervenzellen im sich entwickelnden Gehirn stören. Wenn Riechnervenzellen nicht bis zum Riechkolben reichen, wird der Geruchssinn beeinträchtigt oder fehlt. Eine Fehlplatzierung von GnRH-produzierenden Neuronen im Gehirn verhindert die Produktion anderer Sexualhormone, die die normale sexuelle Entwicklung stören und die charakteristischen Merkmale des hypogonadotropen Hypogonadismus verursachen. Es ist unklar, wie Genmutationen zu den anderen Symptomen führen, die beim Kallmann-Syndrom auftreten können. Da die Merkmale dieses Zustandes unter den Individuen variieren, tragen wahrscheinlich zusätzliche genetische und Umweltfaktoren zu dieser Krankheit bei. Zusammengenommen machen Mutationen in bekannten Genen etwa 30 Prozent aller Fälle des Kallmann-Syndroms aus. In Fällen ohne eine Mutation in einem der identifizierten Gene ist die Ursache der Erkrankung unbekannt. Forscher suchen nach zusätzlichen genetischen Veränderungen, die diese Störung verursachen können.
Wenn das Kallmann-Syndrom durch KAL1 Genmutationen verursacht wird, weist die Erkrankung ein X-chromosomal-rezessives Vererbungsmuster auf. Das KAL1 Gen befindet sich auf dem X-Chromosom. Bei Männern führt eine pathogene Variante im Gen, um den Zustand zu verursachen. Bei Frauen müsste eine Mutation in beiden Kopien des Gens vorhanden sein, um die Störung zu verursachen. In der medizinischen Literatur wurden keine Frauen mit zwei KAL1 Genmutationen beschrieben. Mit einer mutierten Kopie des KAL1 Gens sind die Frauen Überträgerinnen und haben im Allgemeinen keine Anzeichen oder Symptome der Erkrankung. Meistens erben Menschen mit Kallmann-Syndrom, die aus einer KAL1 Genmutation resultieren, die Mutation von ihren Müttern. Andere Menschen haben das Kallmann-Syndrom als Folge einer neuen Mutation im KAL1 Gen. Wenn das Kallmann-Syndrom von Varitionen in anderen Genen herrührt, hat es oft ein autosomal dominantes Vererbungsmuster, was bedeutet, dass eine Kopie eines veränderten Gens in jeder Zelle ausreicht, um die Störung zu verursachen. In mehreren Familien hat das Kallmann-Syndrom ein autosomal-rezessives Vererbungsmuster gezeigt.
Differentialdiagnose: Hypogonadotroper Hypogonadismus bezieht sich auf eine heterogene Gruppe von klinischen Zuständen mit charakteristischen biochemischen Befunden von unangemessen niedrigen Serumkonzentrationen von LH (luteinisierendes Hormon) und FSH (follikelstimulierendes Hormon), die im Zusammenhang mit Hypogonadismus auftreten. Die Unterscheidung zwischen isoliertem GnRH-Mangel (IGD) und sekundären Ursachen des hypogonadotropen Hypogonadismus und syndromischen/genetischen Ursachen des hypogonadotropen Hypogonadismus erfordert oft zusätzliche klinische, Labor- und radiologische Untersuchungen. Diese können eine körperliche Untersuchung auf andere systemische Befunde, Familienanamnese und Messung der Serumkonzentration anderer Hypophysenhormone, Serum-Eisen-Studien und hypothalamische/hypophysäre Bildgebung umfassen. Bemerkenswert ist, dass IGD trotz einer gründlichen Evaluierung manchmal schwierig von anderen Ursachen einer verminderten Gonadotropinsekretion zu unterscheiden ist. Daher können molekulargenetische Tests der bekannten IGD-verwandten Gene (siehe Tabelle 1) helfen, die Diagnose von IGD zu stellen. Als erworbene Ursachen gelten multiple Krankheitsprozesse, die von systemischen Erkrankungen bis hin zu Hirn- und Hypophysentumoren reichen, können zu einer gestörten Gonadotropinsekretion führen. Diese Bedingungen, die relativ häufig auftreten können und häufig zum Mangel anderer Hypophysenhormonen führen, umfassen unter anderem: ZNS oder Hypophysentumoren; Hypophysenapoplex, Hirn-/Hypophysenbestrahlung, Schädeltrauma, Medikamente wie GnRH-Agonisten/Antagonisten, Glukokortikoide, Narkotika, Chemotherapie, Medikamente, die Hyperprolaktinämie verursachen Funktioneller Mangel infolge Hyperprolaktinämie, chronischer systemischer Erkrankung, Essstörungen, Mangelernährung, Hypothyreose, Diabetes mellitus, Cushing-Syndrom Systemische Erkrankungen wie Sarkoidose und Histiozytose. Eine Reihe von Syndromen können mit einem hypogonadotropen Hypogonadismus zusammen mit anderen signifikanten klinischen Befunden und/oder anderen Hypophysenhormondefiziten assoziiert sein: Bardet-Biedl syndrome, kombinierte Hypophysenhormon Mangel, Gordon Holmes Syndrom, Prader Willi Syndrom, X-gekoppelte congenitale adrenale Hypoplasie (NROB1 Gen).
Molekulare Diagnostik: Für den Nachweis von pathogenen kommt in der Regel die parallele Sequenzierung (NGS) als Genpanel Diagnostik (Stufendiagnostik) zur Anwendung. Die MLPA-Analyse ist erforderlich, um bei einer Reihe von Genen größere Deletionen nachzuweisen. Mit dem Genpanel werden 12 Core-Gene analysiert, die ca. 40% aller IGD Fälle ausmachen. Weitere seltene Gene können auf Wunsch analysiert werden. Insgesamt kann in knapp 50% aller Kallmann-Syndrom/IGD Fällen eine Mutation gefunden werden.