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NameCYP21A2-Gen
SynonymeCYP21A2-Gen; Hyperandrogenämie; AGS, Adrenogenitales Syndrom; OMIM: 613815 / 201910
GruppeMolekulargenetik
MaterialEDTA-Blut
MethodeDNA-Sequenzierung, MLPA
Messgenauigkeit Sensitivität zum Nachweis pathogener Varianten >98%
Präanalytik Aufklärung nach Gendiagnostikgesetz
Transport Postversand möglich
Abrechnung
GOÄ
Position		   Preis €
(1.0-fach)		   Anzahl   Faktor   Preis €
392052.4611.1560.33
392229.1521.1567.04
3926116.5791.151206.54
Beschreibung Unter dem Begriff "kongenitales adrenogenitales Syndrom (AGS)" werden mehrere Stoffwechselerkrankungen zusammengefasst, die zu einem Cortisolmangel und zu inadäquater Synthese adrenaler Steroidhormone führen. Es handelt sich um autosomal rezessiv vererbte Defekte der Cortisolsynthese, die in allen sechs an der Synthese der Steroidhormone beteiligten Enzymen vorkommen können. Nur Cortisol ist als Endprodukt des Stoffwechselweges in der Lage im Hypothalamus die Sekretion des Corticotropinreleasing Hormons (CRH) und in der Hyphophyse die Sekretion des Adrenocorticotropen Hormons (ACTH) abzuschalten. Der nicht behandelte Cortisolmangel führt zu einer permanenten Stimulation der Hormonproduktion in der Nebennierenrinde und damit zu Ausbildung einer Hyperplasie. Je nachdem, auf welcher Stufe der Hormonsynthese der Defekt vorliegt, akkumulieren die Zwischenprodukte vor dem Block und es kommt zu inadäquaten Konzentrationen von Mineralocorticoiden und androgenen Steroiden. Hormonexzess oder Hormonmangelsyndrome können je nach Enzymdefekt auftreten.

Der häufigste bekannte und klinisch wichtigste genetische Defekt der Steroidhormonsynthese betrifft die 21-Hydroxylase. Der 21-Hydroxylase-Mangel kommt in den westlichen weißen Bevölkerung etwa einmal auf 5.000-15.000 Geburten vor. Das Enyzm wird durch das CYP21A2-Gen auf Chromosome 6 kodiert. Erbgang ist autosomal rezessiv.

Das HSD3B2-Gen ist ebenfalls Teil des Profils NGS Hyperandrogenämie / Kongenitale Adrenale Hyperplasie

Der CYP21-Mangel kann sich in drei Formen Manifestieren
Klassisches einfach virilisierendes AGS
Klassisches AGS mit Salzverlustsyndrom
Nicht Klassisches (Late-Onset) AGS

Bei den Klassischen Formen des AGS sind die wichtigsten Symptome bereits bei der Geburt vorhanden. Androgenexzess führt zur pränatalen Virilierung bei Mädchen und einer Pseudopubertas praecox bei beiden Geschlechtern. Die Verminderte Cortisolproduktion führt zu Mudigkeit, Apathie, verminderten Stresstoleranz, hyperglykämien, erhöhter Infektneigung, und Addison-ähnlichen Krisen. Die verminderte Aldosteronproduktion, die vor allem bei Mutationen vorkommen, die zu einem kompletten Verlust der Enzymaktivität führen, resultiert in Hyperkaliämie, hyponatriämie, Salzverlustsyndrom, metabolischer Azidose, und Blutdruckabfall. Je nach Schwere des genetischen Defektes können sich die Symptome bei den nicht klassischen Formen des AGS (Late-Onset AGS), die mit Androgenexzess einhergehen, in unterschiedlichem Lebensalter manifestieren. Vor der Pubertät kann sich die Erkrankung bei Mädchen in prämaturer Pubarche oder Adrenarche, akzeleriertem Knochenalter, Kleinwuchs, und klitorishypertrophie manifestieren. Bei erwachsenen Frauen tretetn Hirsutismus, Akne, Seborrhoe, tiefe Stimme, Klitorishypertrophie, temporärer Haarausfall, Stirnglatze, primäre oder sekundäre Amenorrhoe, Oligomenorrhoe als typische Symptomen auf.

Das CYP21A2-Gen is auf dem kurzen Arm des Chromosom 6, mitten im Genort für den HLA-Histokompatibilitätskomplex und dem komplementfactor C4 lokalisiert. Seine Struktur ist vollständig aufgeklärt. Neven den aktiven Gen befindet sich in unmittelbarer Nachbarschaft (Abstand von ca. 30 kB) ein Pseudogen (CYP21P). Die Anwesenheit der Pseudogene in unmittelbarer Nachbarschaft des aktiven Gens und die hohe Sequenzhomologie ist der Grund für die häufigkeit von inactivierenden Mutationen im CYP21A1-Gen. Zwei mechanismen sind für pathogene Veränderungen verantwörtlich:
1) In etwa 20-25% der klassischen AGS-Fällen liegt eine Deletion von ca. 30 kB des CYP21A2 und C4-Gens vor. Diese Art von Mutation entsteht wahrscheinlich durch ein ungleiches Crossing-over während der Meiose. Der Bruchpunkt liegt in der Regel irgendwo zwischen Exon 3 und 8 des CYP21A2-Gens und überspannt den Bereich des CYP21- und C4-Gens bis zur entsprechende Stelle im CYP21P.
2) Bei 75% liegen eine oder mehrere Mutationen vor, die durch Genkonversionen aus dem Pseudogen stammen.

Die molekulare Diagnostik des CYP21A2-Gens umfasst die Sequenzanalyse aller 10 Exons und die dazwischen liegenden Introns sowie eine MLPA-Analyse des CYP21A2-Gens und des Pseudogens.

Die Indikation für eine CYP21A2-Genanalyse ist bei Säuglingen mit erhöhtem 17OH-Progesteron und virilsiertem weiblichen Genital indiziert sowie bei Kindern und heranwachsenden wenn klinische Symptome einer gestörten Hormonsynthese vorliegen. Milde Formen können sich bei Frauen im Erwachsenenalter im Form von Hirsutismus, Zyklusstörungen, und gestörter Fertilität manifestieren. Milde Formen bei Männern führen im Erwachsenenalter kaum zu klinischen Auffälligkeiten.

Eine Pränataldiagnose ist indiziert, wenn der begründete Verdacht besteht, dass ein Weiblicher Fötus von einenm klassischenAGS betroffen sein könnte. Geschlecht und Mutation können frühzeitig bestimmt werden (Chorionzottenbiopsie, Amniozentese). Auf diese Weise wird eine pränatale Behandlung mit Dexamethason (Gluccocorticoid-Suppressionstherapie) nur bei betroffenen Mädchen bis zum ende der Schwangerschaft fortgesetzt.

Das CYP21A2-Gen ist ebenfalls Teil des Profils NGS Hyperandrogenämie / Kongenitale Adrenale Hyperplasie